がんの勉強部屋☆
がんの最新情報から予防、医療情報まで科学的証拠に基づいた情報を集めまています。いろいろな情報を共有できたらと思っています。
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産総研、旭化成ファーマと免疫抑制剤ミゾリビンの血中濃度を測定する酵素を開発
■免疫抑制剤ミゾリビンの血中濃度を測定する酵素を開発

-短時間で簡便な血中濃度測定の実現に期待-


<ポイント>
・ ミゾリビンの血中濃度測定に使用できる酵素を発見し、酵素の効率的な製造方法も開発した。
・ 血中濃度を短時間に正確に測定できるので、適正な投与量のコントロールが可能になる。
・ 現在は1時間に3検体程度の測定しかできないが、600検体程度の測定も可能となる。

<概要>
 独立行政法人 産業技術総合研究所【理事長 吉川 弘之】(以下「産総研」という)ゲノムファクトリー研究部門【研究部門長 鎌形 洋一】遺伝子発現工学研究グループ 田村 具博 研究グループ長は、旭化成ファーマ株式会社【代表取締役社長 稲田 勉】と共同で、免疫抑制剤として使用されているミゾリビン(MZR)の血中濃度測定に使用できる酵素(ミゾリビンリン酸化酵素)を見つけ、その効率的な製造方法を開発した。

 ミゾリビンは、腎移植における拒否反応の抑制・ループス腎炎・慢性関節リウマチ等の治療などに広く用いられている低分子化合物(分子量259)である。しかし、ミゾリビンの効果と治療の安全性を確保するための至適量に関しては不明な点があり、個人ごとの最適な投与量を把握するためには、血中濃度を測定しながら投与量を調整することが必要であると指摘されている。

 現在、ミゾリビンの血中濃度は、高速液体クロマトグラフィー(HPLC)によって測定できるが、手間と時間がかかる。今回開発した酵素を用いると、短時間で簡便な測定が可能となる。本技術の詳細は、2008年11月27日~30日に名古屋国際会議場で開催される「第55回日本臨床検査医学会学術集会」で発表される。

 * 関連資料「今回発見されたミゾリビンリン酸化酵素によるミゾリビン濃度の測定原理」参照

<開発の社会的背景>
 ミゾリビン(MZR)は、腎移植における拒否反応の抑制・ループス腎炎・慢性関節リウマチ等の治療などに広く用いられている低分子化合物(分子量259)である。しかし、ミゾリビンの効果と安全性を確保するための至適量に関しては不明な点がある。ミゾリビンは同様の薬効を示す他の薬と比べて、白血球減少などの血液系障害が少ないものの、主として腎臓から排泄されるため、腎障害のある患者では排泄が遅延し、骨髄機能抑制等の重篤な副作用が起こることがある。そのため血中濃度測定による投与量の調整が必要であることが近年指摘されている。

 現在、ミゾリビンの血中濃度は高速液体クロマトグラフィー(HPLC)による測定が可能である。しかし、HPLCによる測定は、( i )装置が限られた施設にしか配備されていない、(ii)検体の前処理が必要である、(iii)測定に時間を要すると共に多検体同時測定が出来ない、(iv)血液の他の成分分析に比べて試料の必要量が多い(最低でも0.8ミリリットル)、などの問題点がある。そこで、より短時間で簡便な測定を実現するために、汎用自動分析機で測定可能なミゾリビンの血中濃度測定法の開発が望まれている。

<研究の経緯>
 産総研ゲノムファクトリー研究部門遺伝子発現工学研究グループでは、ロドコッカス属放線菌(Rhodococcus erythropolis)による化学物質やタンパク質の生産系を構築する研究を行ってきた。特に放線菌によるタンパク質の生産は、既存技術である大腸菌による生産が困難なタンパク質の生産を可能にする特徴がある。一方、旭化成ファーマ株式会社診断薬製品部では、診断薬用酵素の開発や、酵素を用いた診断薬の開発を行っている。そこで、産総研は旭化成ファーマ株式会社と共同で、ロドコッカス属放線菌を用いた診断薬用酵素製造技術の開発に取り組んできた。

<研究の内容>
 本技術によるミゾリビン濃度の測定原理は図1に示すような2つの反応からなる。

 * 関連資料「図1 今回発見されたミゾリビンリン酸化酵素によるミゾリビン濃度の測定原理」参照

 第1反応では、ミゾリビンリン酸化酵素の働きで、ミゾリビンにリン酸が結合してミゾリビン5’-モノリン酸(MZR-P)になる。このMZR-PがIMPデヒドロゲナーゼという酵素の働きを阻害するので、第2反応ではその阻害の程度を測定することによってMZR-P濃度、すなわちミゾリビン濃度が算出される。IMPデヒドロゲナーゼという酵素は化合物IMP(イノシン一リン酸)を化合物XMP(キサントシン一リン酸)に変換する酵素であり、この時化合物NAD+(補酵素酸化型)が化合物NADH(補酵素還元型)になる。NADHの濃度は波長340ナノメートルの吸光度を測定することによって容易に測定できる。これによってIMPデヒドロゲナーゼの酵素活性の阻害の程度が算出され、MZR-P濃度からミゾリビン濃度が算出される。

 第1ステップのミゾリビンをリン酸化する酵素は、ヒト生体内においてどの酵素がその役割を担っているか明らかになっていないので、ゲノム情報が登録されているデータベースの中から、予想される遺伝子を検索した。候補とした複数の遺伝子を組み換えタンパク質として大腸菌で発現させ、生産されたタンパク質がミゾリビンのリン酸化能力を有するかどうかの探索を行った。ところが、それらの酵素を大腸菌内で生産すると、生産された酵素により、細胞内の核酸やリン酸化された核酸の濃度バランスが崩されるために、大腸菌が死んでしまうことが多く、探索が進まなかった。

 そこで、産総研のロドコッカス属放線菌(Rhodococcus erythropolis)を用いたところ、菌が死ぬことなく、探索が容易になった。さまざまな微生物由来の酵素遺伝子をこの放線菌で発現した。その結果、ミゾリビンをリン酸化する酵素遺伝子を発見した。さらに、その遺伝子を用いて放線菌でミゾリビンをリン酸化する酵素の効率的な製造方法も開発した。詳細に解析した結果、本酵素はバクテリアでは世界で初めて発見された核酸のリン酸化酵素(ヌクレオシドキナーゼ)であり、学術的にも価値の高い酵素である事が明らかになった。

 本酵素を用いて、ミゾリビン血中濃度測定の酵素法を開発した。第1反応でこの酵素によるリン酸化反応の様子をHPLCで解析した結果を図2に示す。反応途中なので未反応のATPとミゾリビンも残っているが、ATPがADPに変化され、ミゾリビンがMZR-Pに変換されていることが確認された。この第1反応は、5分間で完結する。

 * 関連資料「図2 HPLCにより解析した本酵素によるミゾリビンのリン酸化反応(第1反応の確認)」参照

 第1反応の反応液を第2反応の試験液(IMPとNAD+とIMPデヒドロゲナーゼを含む)に加えて第2反応を行い、波長340ナノメートルの吸光度の測定を行った。吸光度からIMPデヒドロゲナーゼの酵素活性の阻害の程度が算出され、MZR-P濃度、ミゾリビン濃度の算出を行った。その結果、図3のようにHPLCを用いた濃度測定結果と一致することから、正確に血中に存在するミゾリビン濃度の測定ができることが確認された。

 * 関連資料「図3 酵素法ミゾリビン(MZR)血中濃度測定結果とHPLC法との比較」参照

 現在、ミゾリビン血中濃度測定は、検体の前処理時間を除いたHPLC測定だけでも18分必要で1時間に3.3検体しか測定できない。このミゾリビン血中濃度測定酵素法を利用すれば汎用の生化学自動分析機による多検体同時測定が可能で、1時間に600検体測定できるようになる(汎用生化学用自動分析機、日立7080形自動分析機を使用した場合)。

<今後の予定>
 この研究成果をもとに、産総研はミゾリビン(MZR)をリン酸化するヌクレオシドキナーゼの機能解析をさらに進め、旭化成ファーマ株式会社はミゾリビン血中濃度測定試薬を開発する予定である。

<用語の説明>
 * 関連資料 参照


<問い合わせ>
独立行政法人 産業技術総合研究所
北海道産学官連携センター
〒062-8517 北海道札幌市豊平区月寒東2条17丁目2番1号
TEL:011-857-8428 FAX:011-857-8901
E-mail:sgk.contact.hokkaido@m.aist.go.jp



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生体分子の構造変化を解析・予測
生体分子の大きな構造変化を詳細に解析・予測する理論(ペプカ)を開発
- 生体分子機能を原子の相互作用から詳細に理解 -

◇ポイント◇ 
●原子の位置ではなく相互作用のエネルギーを用いて主成分分析
●分子の構造変化に重要な相互作用の体系的な同定が可能に
●将来的には、予測に基づく分子機能の制御による薬剤開発へ貢献


 独立行政法人理化学研究所(野依良治理事長)は、生体分子の相互作用のエネルギー(ポテンシャルエネルギー)の解析を行うことで、従来困難だった生体分子の大きな構造変化を同定し、予測する理論の開発に成功しました。この理論が大規模生体分子動力学シミュレーションに展開されると、構造変化の予測に基づいた分子機能の制御による薬剤開発が可能になると考えられます。理研発生・再生科学総合研究センター(竹市雅俊センター長)システムバイオロジー研究チームの上田泰己チームリーダー、小山洋平研修生と国立大学法人東京大学(小宮山宏総長)生産技術研究所の小林徹也講師、東京大学総合文化研究科の友田修司教授との共同研究の成果です。
 タンパク質やDNAなどの生命を構成している生体分子は、その構造を変化させることで機能を発揮しています。このような構造変化を取り扱うために、生体分子の個々の原子同士の相互作用を計算し生体分子全体の働きを解明する「分子動力学シミュレーション」が幅広く用いられています。しかし、従来の分子を構成する原子の位置(原子座標)を用いたシミュレーション結果の解析手法「主成分分析(PCA)※1」では、複数の構造の間で構造を変化させて機能を発揮するような生体分子の構造変化を同定し、予測することが困難でした。そこで、研究グループは、従来の原子座標を用いた主成分分析を拡張し、任意の物理量(原子座標の関数)に対する主成分分析が、分子の最も大きな構造変化を引き起こす摂動(刺激)を探す手法として解釈できることを明らかにしました。この一般的な枠組みに基づいて、従来の原子座標を用いた主成分分析の問題点を解決するために、物理量として相互作用のエネルギー(ポテンシャルエネルギー)を用いた主成分分析を開発し、「ペプカ:ポテンシャルエネルギー主成分分析(PEPCA:Potential Energy PCA)」と名付けました。PEPCAを2つの安定状態を持つモデル分子に対して適用したところ、2つの安定状態とその間の遷移状態、およびそれらの構造に重要な静電相互作用を体系的に同定することに成功し、有効性を実証することができました。
 今後、タンパク質などのより大きな生体分子の長時間分子動力学シミュレーションの結果に、PEPCAを適用すると、分子機能の原子レベルからの詳細な理解へとつながると考えられます。
 本研究成果は、『Physical Review E』のオンライン版(10月7日付け)に掲載されました。


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IPB、カーボンナノチューブの特許力ランキングを発表
アイ・ピー・ビー、カーボンナノチューブの特許力ランキングを発表


 株式会社アイ・ピー・ビー(本社:東京都港区、代表取締役社長:浴野稔)はこのほど、カーボンナノチューブの研究開発を行う企業などの技術競争力を、特許の質と量の両面から総合的に評価した「出願人スコアランキング」を初めて発表しました。ランキングの対象は、日本の特許庁にカーボンナノチューブ関連技術を出願・登録している企業、大学・研究機関、個人で、1993年1月から2008年6月までに発行された公開・登録公報(約6,800件)をもとに集計しました。

 「出願人スコア」とは、個々の出願特許について「IPBパテントスコア」(注1)を算出し、分析対象とした全特許において平均値以上のスコアが付与された特許を出願人ごとに抽出、合算したものです。特許出願後の経過情報などをもとに特許の質の高さ(注目度)を得点化する「IPBパテントスコア」を用いることで、特許件数の比較だけでは見られなかった、質的観点を取り込んだ特許力の評価が可能になりました。
 ランキングの詳細については、知的財産に関する総合情報サイト「IPNEXT(注2)」をご参照ください。

【IPNEXT:カーボンナノチューブ 出願人スコアランキング】
 http://www.ipnext.jp/ranking/pickup.php?id=30

 なお、「出願人スコアランキング」は、10月30日発売の「IPB特許・技術調査レポート- 特許の質と量から見る競合企業分析:カーボンナノチューブ」に掲載されております。
 本レポートは、今後の技術革新が期待されるカーボンナノチューブの研究開発を行う企業などの強み、弱みを、特許データを用いて検証したものです。カーボンナノチューブ関連技術の研究開発動向を調査することを目的に、1993年1月から2008年6月までに日本の特許庁から発行された公開・登録公報をもとに分析しました。特許・技術に関する専門知識がない方にもご理解いただける内容となっております。


IPB特許・技術調査レポート
  『特許の質と量から見る競合企業分析:カーボンナノチューブ』
【発行・編集・制作】株式会社アイ・ピー・ビー
【ページ数】約70ページ(カラーA4判)
【定価】冊子99,750円(税込)、PDF版94,500円(税込)


<目次>
第1章:カーボンナノチューブを取り巻く市場背景
第2章:特許力分析
  ●カーボンナノチューブ市場全体の出願状況
  ●技術分野別出願状況
  ●「製造法」「機能性材料」「燃料電池・二次電池」「プローブ探針・バイオセンサ関連」「電子放出素子関連」の5つの分野で特許力分析
第3章:個別企業分析(SAMSUNG SDI、日本電気(NEC)、
     松下電器産業(現 パナソニック)、ソニー、日信工業)
第4章:ランキングデータ集
第5章:参考資料(分析手法)
第6章:用語解説

 詳細は下記ウェブサイトをご参照ください。
 http://www.ipb.co.jp/8.html


<用語解説>
(注1)IPBパテントスコア
 当社が独自に開発した特許自動評価システム。主に特許の出願から審査、登録、放棄、失効に至るまでの手続き状況を記録した経過情報をもとに、対象となる特許に対して3者(出願人、審査官、競合他社)が起こしたアクションなどを指数化することで、個別特許の注目度(評価)を得点化している。アクションには、出願人の権利化への意欲を表すものや、審査官の判断、競合他社による権利化けん制の度合いを表すものなどがある。

 IPBパテントスコアの詳細については、下記ウェブサイトをご覧ください。
 http://www.ipb.co.jp/solution/valuation/patentscore/index.html

(注2)IPNEXT(アイピーネクスト)
 IPNEXTは、特許・技術など知的財産に関する総合情報サイトです。特許侵害訴訟ニュースや企業・大学の知財戦略に関する特集記事、有識者によるコラムなど、知的財産にかかわる幅広い情報を配信しています。


<ご参考>株式会社アイ・ピー・ビーについて
 株式会社アイ・ピー・ビーは、知的財産(特許・技術)関連事業を手掛ける企業です。2001年5月の設立以来、特許・技術と企業に関する各種情報サービスから特許・技術の価値評価および格付け、戦略的活用にかかわるコンサルティングまで、多彩なソリューションをご提供しております。
 当社に関する詳細な情報は、下記ウェブサイトを通じて入手できます。

 株式会社アイ・ピー・ビー ウェブサイト
 http://www.ipb.co.jp/

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コーヒーを飲むとがんのリスクが下がる?
コーヒーのぬくもりが恋しい季節。コーヒーはカフェインが頭を刺激する働きが知られているが、最近は別の面でも健康との関係が指摘され始めた。がんだ。コーヒーをよく飲む人は膵臓や腸、肝臓のがんにかかりにくい傾向があるという調査結果が最近相次いで発表され、「眠気覚まし」以外の作用が注目を浴びている。


 コーヒーを多く飲む男性ほど、膵臓(すいぞう)がんになる確率が低い--。厚生労働省の研究班(主任研究者・津金昌一郎国立がんセンター予防研究部長)が日本がん学会で発表した調査結果だ。


 具体的にはコーヒーを1日1~2杯以上飲む男性は、膵臓がんにかかるリスクが、ほとんど飲まないグループより低かった。1日3杯飲む男性の危険度はさらに低かった。この結果から見る限りでは、コーヒーをよく飲む男性ほど、危険度が下がる傾向がうかがえる。


 40~69歳の男女約10万人を対象にした大規模な調査の結果だ。コーヒーを1日に3杯以上飲む人、1~2杯の人、1杯未満の人、ほとんど飲まない人の4グループに分けて調べた。平均約11年にもわたる追跡調査の期間中に膵臓がんになった人のコーヒー摂取量との関係を分析した結果だ。


 誤解のないように書き添えるが、この調査結果はコーヒーががん抑制効果をはっきり持つと示しているわけではなく、コーヒーのどの成分ががんリスクと関係しているかを明示してもいない。「コーヒー=がん抑制」と直結して考えるのはいささか早とちりだろう。



本格的なコーヒーのいれ方を学ぶ人も増えてきた


 厚労省研究班の別の調査では、コーヒーを1日に3杯以上飲む女性は、ほとんど飲まない人に比べ、結腸がんにかかるリスクが約半分に下がるという結果が出ている。女性で結腸がんができるリスクは、1日に3杯以上飲む人の方が、ほとんど飲まない人と比べて56%低かった。男性には顕著な関係性は見付からなかった。男性は喫煙や飲酒といった、コーヒー以外の要因が大腸がんの発症と関係している可能性があるという。


 コーヒーを1日に5杯以上飲む人は、ほとんど飲まない人に比べ、肝臓がんの発病率が約4分の1に低下するというデータも、厚労省の研究班がまとめた調査結果だ。ほとんど飲まない人の発病率を「1」とすると、毎日1~2杯飲む人は0.52、3~4杯は0.48、5杯以上は0.24となり、調査の範囲では「多く飲む方が発病しにくい」という傾向が見られた。数字を仮にそのまま当てはめれば、コーヒーを毎日1杯以上飲む人は肝がんにかかるリスクが半減していることになる。


 コーヒーを飲む人に肝臓がんリスクが下がる傾向があるという調査結果は、その前に東北大学の研究チームも発表している。この調査では、コーヒーを1日に平均1杯以上飲む人が肝臓がんになる危険性は、全く飲まない人の6割程度という数字が出た。



精神面でのリラックス効果は多くの人が認めるところ


 これら2つの調査結果も、コーヒーのどの成分が直接的にそれぞれのがん防止に効果を発揮するのかを明らかにはしていない。統計的に見て因果関係がうかがえるという程度の分析であり、「コーヒーが○○に効く」という短絡的な思いこみは禁物だ。


 コーヒーには健康上のマイナス面もある。カフェインは交感神経の働きを活発にするので、血圧や脈拍が上がりやすくなる。血管系の重い病気を患っている人は避けるのが望ましい。妊娠中の女性も飲み過ぎは禁物だ。もちろん、眠気を抑える働きがあるので、不眠を誘うおそれもある。




手軽に飲めるチルドカップ・タイプの商品が市民権を得た

 全日本コーヒー協会のサイトでは、ほかにも、心臓の拍動を高めて血流を良くする効果や、腎臓の働きを活発にして、老廃物の排泄を進める作用、二日酔いに伴う頭痛を和らげるメリットなどが紹介されている。しかし、ストレスの多い現代人にとってやはり一番ありがたいのは、コーヒーの香りがもたらすリラックス効果だろう。ストレスはあらゆる病を助長する源。ふくよかな香りとまろやかな味わいでストレスから解放される一瞬は万薬にも代え難い。


 調査会社のエルゴ・ブレインズが実施したアンケート調査によれば、コーヒーを飲む頻度は「1日に2杯以上」が48%だった。「1日に2杯以上」の割合は、年代別では50代以上が61%で最も高い。次いで40代の54.9%。年代が上がるにつれて、コーヒーを「1日に2杯以上」飲む割合が高くなる傾向が見られ、「大人ほどコーヒーを飲む」傾向が見て取れる。

日本経済新聞

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転移とEGFR,p75NTR,COX-2の関連
◎進行・転移卵巣がんにおける上皮成長因子レセプター

上皮成長因子レセプター(EGFR)の過剰発現
    ↓
(↑)PEA3(ETSファミリーの転写因子)
   (進行・転移卵巣がんにおいて)
    ↓
(↑)マトリクスメタロプロテイナーゼ
   (MMP-9、MMP-14)
    ↓
   転移がより容易になる


出典
PEA3 Is Necessary for Optimal Epidermal Growth Factor Receptor–Stimulated Matrix Metalloproteinase _Expression and Invasion of Ovarian Tumor Cells
Karen D. Cowden Dahl, Reema Zeineldin, and Laurie G. Hudson
Mol Cancer Res 2007;5 413-421
http://mcr.aacrjournals.org/cgi/content/abstract/5/5/413
~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~

◎胃がんの進行・転移とp75神経栄養因子受容体

p75神経栄養因子受容体(p75NTR)は胃がんの進行・転移能力を抑制する

p75NTRの存在
    ↓
(↓)ウロキナーゼタイププラスミノーゲンアクチベーター(uPA)
(↓)マトリクスメタロプロテイナーゼ(MMP-9)
(↑)マトリクスメタロプロテイナーゼの組織阻害剤(TIMP-1)蛋白
(↑)NFーkappaBの抑制
    ↓
胃がんの進行・転移を抑制している

出典
p75 Neurotrophin Receptor Inhibits Invasion and Metastasis of Gastric Cancer
Haifeng Jin, Yanglin Pan, Lijie He, Huihong Zhai, Xiaohua Li, Lina Zhao, Li Sun, Jie Liu, Liu Hong, Jiugang Song, Huahong Xie, Juan Gao, Shuang Han, Ying Li, and Daiming Fan
Mol Cancer Res 2007;5 423-433
http://mcr.aacrjournals.org/cgi/content/abstract/5/5/423
~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~

◎乳がんとCOX-2

COX-2のmRNA抑制
    ↓
(↓)がん遺伝子マーカー
   MMP-1、ケモカイン(C-X-C)レセプター4、IL11
(↑)反転移の転写
   thrombospondin-1、 Epstein-Barr-Induced 3
    ↓
COX-2の阻害が転移能力を抑制する可能性が示唆

出典
Silencing of Cyclooxygenase-2 Inhibits Metastasis and Delays Tumor Onset of Poorly Differentiated Metastatic Breast Cancer Cells
Ioannis Stasinopoulos, David R. O'Brien, Flonne Wildes, Kristine Glunde, and Zaver M. Bhujwalla
Mol Cancer Res 2007;5 435-442
http://mcr.aacrjournals.org/cgi/content/abstract/5/5/435
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