がんの勉強部屋☆
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理化学研究所、腸管免疫バランスを制御する新メカニズムを発見
免疫を抑えるT細胞が、免疫応答を促すヘルパーT細胞へ分化
- 異物を排除、許容する絶妙の腸管免疫バランスを制御する新メカニズムを発見 -


◇ポイント◇
●制御性T細胞が、腸管でIgA抗体の産生を最も効率的に誘導
●制御性T細胞は、免疫抑制機能を失ってろ胞性BヘルパーT細胞に分化
●腸管免疫のバランスを人為的に制御し、腸内細菌との共存関係制御に新たな手がかり


 独立行政法人理化学研究所(野依良治理事長)は、免疫応答を抑える働きを持っている制御性T細胞(※1)と呼ばれるT細胞(※1)が、B細胞(※1)の抗体産生を誘導する「ろ胞(※2)性BヘルパーT細胞」へと分化転換することで、腸管で腸内細菌を制御している抗体「IgA(※3)」の産生を誘導することを発見しました。これは、理研免疫・アレルギー科学総合研究センター(谷口克センター長)粘膜免疫研究チームのシドニア・ファガラサン チームリーダー、免疫恒常性研究ユニットの堀昌平ユニットリーダーらの成果です。

 ヒトの腸管内には、500~1,000種、100兆個にも及ぶ細菌が常在し、病原菌や食物など、さまざまな「異物」が、日々取り込まれています。ヒトをはじめとする脊椎動物に備わった免疫系は、これら「非自己」の体内への侵入を防ぎながら、過剰に攻撃することなく、多様な「非自己」との共生を達成しています。この共生のためには、免疫応答の正・負のバランスが適切に制御されることが重要で、「非自己」への過剰な免疫応答は、炎症性腸疾患や食物アレルギーといったさまざまな免疫疾患を引き起こします。腸管で腸内細菌の制御に重要な役割を担っているのがIgAと呼ばれる抗体で、腸内細菌や食物への過剰な免疫応答を防いでいるのが制御性T細胞と呼ばれるT細胞の一種です。IgA抗体は、主に腸管のパイエル板(※4)と呼ばれる免疫組織のB細胞によって作られ、B細胞によるIgA産生にはろ胞性BヘルパーT細胞と呼ばれるT細胞からの司令(ヘルプ)が必要であることが知られています。しかし、これらヘルパーT細胞がどのような道筋を経て分化し、免疫応答の複雑なバランスを保っているのかは不明でした。

 研究グループは、免疫応答を抑制する制御性T細胞が、腸管パイエル板でろ胞性BヘルパーT細胞へと分化転換し、B細胞によるIgA産生を効率的に誘導することを突き止めました。さらに、そのメカニズムを解析した結果、制御性T細胞の一部がその分化と機能をつかさどる転写因子Foxp3(※5)の発現を消失して免疫抑制機能を失い、その後パイエル板においてB細胞との相互作用により、ろ胞性BヘルパーT細胞へと分化することを発見しました。

 この研究成果は、制御性T細胞が従来考えられてきたような機能が固定化したT細胞ではなく、少なくともその一部は置かれた環境によって免疫応答を促進するヘルパーT細胞へと分化し得るダイナミックな状態にあることを示しています。そして、腸管における免疫応答の正・負のバランスがどのように保たれているかという疑問に、新たなメカニズムを提唱するものです。制御性T細胞からろ胞性BヘルパーT細胞への分化転換を制御することで、腸管免疫バランスの人為的制御が可能になり、腸内細菌と生体とのよりよい共存関係が樹立できるものと期待されます。

 本研究成果は、米国の科学雑誌『Science』(3月13日号)に掲載されます。


1.背 景
 免疫系は、病気を引き起こすさまざまな細菌やウィルスの感染から個体の生命を守る一方、自分自身の身体や腸管内に生息する共生細菌や食物といった異物に対しては破壊的に反応することなく「寛容」を保っています。生体が生命を健康に維持するためには、免疫応答の正・負のバランスを適切に保つことが大切です。このバランスが負に偏ると免疫不全症を引き起こし、逆に正に偏るとさまざまな自己免疫疾患やアレルギー疾患を発症します。腸管では、この正負のバランスが見事に保たれ、日々取り込まれる病原菌や食物といったさまざまな異物に対して免疫系が機能し、膨大な種類と数に及ぶ腸内細菌が平和的に共存しています。
 腸管において腸内細菌の制御に重要な役割を担っているのがIgAと呼ばれる抗体タンパク質です。IgAは、主に腸管のパイエル板と呼ばれるリンパ組織のB細胞で作られ、消化管内に分泌しています。しかし、パイエル板のB細胞は、それ自身でIgAを作ることができず、ヘルパーT細胞からの司令(ヘルプ)があって初めてクラススイッチ(※6)を受けてIgAを作るようになります。ヘルパーT細胞は、B細胞やマクロファージなどの免疫細胞に働きかけて、その機能を活性化する司令塔の役割を担っており、遺伝子発現の特徴や機能に応じてさまざまなタイプに分類されています。中でも、ろ胞性BヘルパーT細胞と呼ばれるタイプのヘルパーT細胞は、リンパろ胞に存在するB細胞に直接働きかけて、増殖や抗体のクラススイッチ・親和性成熟、抗体産生細胞あるいは記憶B細胞への分化を誘導する重要な役割を担っています。しかし、このIgA産生を誘導するろ胞性BヘルパーT細胞がどのようにして成熟分化するのかは明らかではありませんでした。

 一方、T細胞には、免疫応答を増強するヘルパーT細胞とは異なり、免疫応答を抑制する機能に特化した制御性T細胞と呼ばれるT細胞群が存在しています。制御性T細胞は、すでに自己免疫や炎症、アレルギーの抑制に重要な役割を担っていることが分かってきており、腸管でも腸内細菌や食物に対する過剰な炎症反応やアレルギー反応を抑制していることが明らかとなってきました。制御性T細胞は、転写因子Foxp3を特異的に発現し、Foxp3が制御性T細胞の分化と免疫抑制機能をつかさどるマスター転写因子(※7)として機能しています。ヒトの致死的な遺伝性免疫疾患として知られるIPEX症候群(※8)では、Foxp3遺伝子の突然変異により制御性T細胞の分化と機能に異常が起こって免疫応答が抑制できなくなるために、さまざまな自己組織の破壊や食物アレルギー、炎症性腸疾患が発症することが知られています。しかし、この制御性T細胞もその分化経路はいまだに謎に包まれています。

 また最近になって、堀ユニットリーダーらは、健常マウスから制御性T細胞を純化・単離してほかのマウスに投与すると、多くはFoxp3を発現し続けて安定して抑制機能を示すものの、一部がFoxp3発現を消失して抑制機能を失い、ヘルパーT細胞へと分化転換を起こすことを発見しました(Komatsu et al.PNAS 106:1903-1908,2009)。

 このように、ろ胞性BヘルパーT細胞と制御性T細胞は、一見異なった研究課題です。しかし、どちらも腸管の恒常性(ホメオスタシス)を維持する上で鍵となる細胞であり、免疫応答の正と負のバランスを保つために重要な働きをします。そこで、それぞれの研究に取り組んでいたグループ・チーム・ユニットが、研究センター内での活発な研究交流により、「Foxp3発現を消失した制御性T細胞が、パイエル板でB細胞によるIgA産生を誘導するろ胞性BヘルパーT細胞へ分化するのではないか」と仮説を立て、この可能性を検討することにしました。


2.研究手法と成果

(1)パイエル板において制御性T細胞が、最も効率的にIgAへのクラススイッチを誘導
 遺伝的にT細胞を持たないT細胞欠損マウス(CD3ε遺伝子欠損マウス)のパイエル板では、ヘルパーT細胞からの司令がないために、B細胞はIgAを作ることができません。しかし、このT細胞欠損マウスにT細胞を投与すると、B細胞がクラススイッチに必須の酵素であるAID(Activation-Induced Deaminase)を発現してIgAを作るようになります。研究グループはこの実験システムを用いて、Foxp3を発現する制御性T細胞(Foxp3+T細胞)あるいはFoxp3を発現しない通常の非制御性T細胞(Foxp3-T細胞)のどちらが(あるいは両方が)効率的にIgA産生を誘導するかを調べました。

 Foxp3の発現をGFP(緑色蛍光タンパク質:Green Fluorescent Protein)により標識したFoxp3レポーターマウスから、Foxp3+T細胞およびFoxp3-T細胞をセルソーター(※9)を使って純化・単離し、それぞれをT細胞欠損マウスに投与しました。その結果、驚くべきことに、免疫応答を抑制するはずのFoxp3+T細胞を投与したマウスで、B細胞におけるAID発現とIgAへのクラススイッチが最も効率的に誘導されていることが分かりました(図1)。一方、免疫抑制活性を持たないFoxp3-T細胞は、B細胞にAID発現を効率的に誘導することができませんでした。

(2)制御性T細胞が、Foxp3発現を失ってろ胞性BヘルパーT細胞に分化
 免疫応答を抑制するはずのFoxp3+T細胞が、なぜ抗体産生を促進するヘルパーT細胞として機能するようになったのでしょうか?Foxp3+T細胞を投与したT細胞欠損マウスのパイエル板を詳しく調べたところ、AIDを発現するB細胞の近傍に、多くのT細胞が存在しますが、これらのT細胞は、Foxp3発現を失っていました(図2)。このFoxp3発現を消失したT細胞は、ろ胞性BヘルパーT細胞と同様の遺伝子発現パターンを示し、ろ胞性BヘルパーT細胞へと分化していることが分かりました。すなわち、Foxp3+T細胞は、そのFoxp3発現を消失することで免疫抑制機能を失い、抗体産生を誘導するヘルパー機能を獲得していました。

(3)制御性T細胞のろ胞性BヘルパーT細胞への分化にはパイエル板環境が重要
 Foxp3+T細胞をT、B両方のリンパ球を欠く変異マウスに投与したところ、Foxp3発現の消失が起こるものの、ろ胞性BヘルパーT細胞への分化は見られませんでした。また、Foxp3+T細胞からろ胞性BヘルパーT細胞への分化転換は、パイエル板だけで起こり、脾臓(ひぞう)やリンパ節といったほかのリンパ組織では起こっていませんでした。これらの結果から、Foxp3+T細胞からろ胞性BヘルパーT細胞への分化は、Foxp3発現の消失とそれに引き続くろ胞性BヘルパーT細胞への分化という二段階で進み、パイエル板に存在するB細胞との相互作用が必要であることが明らかになりました。

 研究グループは、制御性T細胞におけるFoxp3発現の消失により、ろ胞性BヘルパーT細胞への選択的な分化と、B細胞におけるIgA産生が誘導されることを明らかにし、ろ胞性BヘルパーT細胞の新しい分化経路の存在を初めて突き止めました。


3.今後の期待
 免疫応答を抑制する制御性T細胞が、免疫応答を促進するヘルパーT細胞の分化転換を受けるという発見は、免疫系のダイナミックで適応性に満ちた性質を改めて明らかにすることになりました。また、今回の発見は、腸管における正と負の免疫バランスがどのように維持されているのかという疑問に対して、新しいメカニズムを提唱するものといえます。今後、制御性T細胞の分化転換メカニズムを分子レベルで解明することで、腸管における免疫バランスを人為的に制御することが可能になると考えられ、消化管における腸内細菌と生体との共存関係の改良に貢献すると期待されます。



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免疫応答のアクセルとブレーキの仕組み
免疫応答の強弱を決定する分子メカニズムを解明

T細胞補助刺激受容体CD28のミクロクラスターを発見


◇ポイント◇ 
 CD28ミクロクラスターが免疫細胞(T細胞)の活性化をポジティブに制御 
 プロテインキナーゼCθを呼び寄せ、サイトカイン産生や細胞増殖を劇的に増強 
 新たな免疫治療や画期的な薬剤開発に期待 

 独立行政法人理化学研究所(野依良治理事長)は、免疫応答の強弱を決定する分子メカニズムとして、T細胞リンパ球(T細胞)補助刺激受容体CD28※1を含む「ミクロクラスター」を発見し、T細胞の活性化の開始と維持を制御していることを明らかにしました。これは、理研免疫・アレルギー科学総合研究センター(谷口克センター長)免疫シグナル研究グループの斉藤隆グループディレクター(副センター長)、横須賀忠上級研究員らの成果です。

 免疫応答は、ウイルスや花粉などの異物(抗原)が体内に侵入したのを察知して、生体を守る働きをします。T細胞は、異物を感知して興奮し、自らが増殖したり、外敵を攻撃したり、ほかの細胞に情報を伝える分子(サイトカインやケモカイン)を放出したりします。抗原は、まず抗原提示細胞※2により取り込まれて処理された後、T細胞に情報として与えられます。この情報の受け渡しの際、2つの細胞は接着し、その接着面には、お互いの細胞表面にある受容体や細胞内のシグナル伝達分子が集まり、「免疫シナプス※3」が作られます。2005年に研究グループは、T細胞受容体を核として複数の分子から構成される微小な集合体「ミクロクラスター」を発見し、これが、T細胞が抗原を認識し活性化情報(シグナル)を伝える“ユニット”であることを明らかにしました。

 今回、研究グループは、T細胞の活性化をポジティブに制御する補助刺激受容体CD28も、T細胞受容体と同じミクロクラスターに集合し、「プロテインキナーゼCθ」という特殊なリン酸化酵素※4を呼び寄せることで、T細胞の増殖とサイトカイン産生を劇的に増加させることを発見しました。また、T細胞の活性化が5~10分と進むにつれ、T細胞受容体は接着面の中心部に集まり不活性化されますが、CD28とプロテインキナーゼCθはT細胞受容体から分離し、その周囲に輪状にとどまりながらT細胞の活性化を維持していることを明らかにしました。

 CD28はT細胞の活性化に不可欠な補助刺激受容体として古くから知られており、CD28からのシグナルがないとT細胞は不応答に陥ってしまいます。CD28シグナルを増減させることで、T細胞の活性化を調節することができるため、がんに対する免疫応答の強化や、それとは逆に移植拒絶や自己免疫疾患などの過剰な免疫応答の緩和にも用いられつつあります。研究グループは、CD28のシグナル伝達系が、T細胞受容体と協調的かつ独自に、時間的かつ空間的にT細胞の活性化を制御していることを突き止めました。アトピー性皮膚炎などのアレルギー疾患やリウマチなどの自己免疫疾患の多くが、T細胞の活性化の制御異常によるものです。移植医療に対する免疫抑制剤やがん治療に対する免疫賦活剤の開発目的からも、本研究の成果は、新たな免疫治療への進歩をもたらすと期待されます。

  本研究成果は、米国の科学雑誌『Immunity』(10月9日付け:日本時間10月10日)に雑誌の表紙と共に掲載されます。 


1.背景 
 生体を外敵から防御するため、その中心的役割を果たす免疫系は、まずウイルスや花粉などの異物が体内に入り込んだことを知ることから始まります。自然免疫の一役を担う抗原提示細胞は、異物の侵入を察知し、その異物を飲み込み抗原として提示します。T細胞は、その提示された抗原を認識することで自らが活性化し、さまざまなサイトカインを放出したり、すでに感染してしまった細胞を殺したり、B細胞リンパ球(B細胞)に抗体を産生させたりという、より高度な免疫システム(獲得免疫)を開始させます。

 T細胞は、T細胞受容体を介して抗原提示細胞上の抗原を認識しますが、この情報の受け渡しの際、T細胞は抗原提示細胞と強固に接着します。接着面には、お互いの細胞表面にある受容体や細胞内のシグナル伝達分子が同心円状に規則正しく配列するため、神経シナプスにちなんで、この構造を「免疫シナプス」と呼んでいます(図1)。

 2005年に研究グループは、最新の生体分子イメージング※5の技術を用いて、免疫シナプスが形成される以前に、すでにT細胞受容体と下流のシグナル伝達分子による微小な集合体が形成され、これがT細胞活性化の開始点であることを発見しました。この集合体は、T細胞受容体数10個からなり、1つの接着面に数100個が形成されます。研究グループは、これまで提唱されていた「免疫シナプス」もこの集合体の集まりであることを明らかにし、「ミクロクラスター」と命名しT細胞活性化の“ユニット”であることを提唱しました(『Nature Immunology』 2005年12月号、2005年11月7日プレス発表)。

 T細胞の活性化は、T細胞受容体による抗原認識によって起こりますが、T細胞受容体からのシグナル単独では、十分な活性化が起こらないばかりでなく、T細胞の細胞死や不応答が誘導されてしまいます。しかし、T細胞の表面には、さまざまな補助刺激受容体が発現していて、T細胞の活性化をポジティブにもネガティブにも調節しています。これらの中でも、CD28は、最も重要な補助刺激受容体とされ、細胞増殖やサイトカイン産生を促すなど
、T細胞の活性化をポジティブに制御しています。しかし、T細胞の機能を大きく制御する一方、そのシグナル伝達経路には不明な点が多く、混沌とした状況でした。  


2.研究手法と成果
 今回研究グループは、CD28が、補助刺激受容体としてT細胞受容体のミクロクラスターをどのように修飾するのか、またCD28補助刺激受容体はミクロクラスターを形成するのか、に焦点を置いて研究を進めました。

 まず、従来の方法では、詳細な観察が不可能なため、生体分子イメージングの最新技術を融合し、さらに新しいシステムを確立しました。ガラス平面上に抗原提示細胞に見立てた人工の細胞膜(人工脂質2重膜)を作成し、その上に抗原提示細胞が発現しているT細胞受容体の相手方(リガンド)とCD28のリガンドを、可動性を保った形でのせます。この人工脂質膜上にT細胞を置き、接着面で起きる現象を高感度蛍光顕微鏡で観察しました。T細胞受容体やCD28、細胞内のシグナル伝達分子など、その動きを観察したい分子には、あらかじめ蛍光タンパク質を融合しました(図2)。

 T細胞が人工脂質膜と接触すると、膜上を伸びながら接着面を広げていきます。接触直後から、接着面にはT細胞受容体のミクロクラスターが次々と形成されますが、リガンドのあるときに限り、CD28もT細胞受容体のミクロクラスターに集まり、特殊なリン酸化酵素「プロテインキナーゼCθ」を呼び寄せることがわかりました。また、T細胞受容体とCD28のミクロクラスター形成の後、T細胞受容体は接着面の中心部に移動し活性を失う一方、CD28とプロテインキナーゼCθはT細胞受容体から分離し、中心のT細胞受容体の周りで、活性化シグナルを伝え続けていることがわかりました(図3)。

 これまでに、CD28とプロテインキナーゼCθとのかかわりは示唆されていましたが、その両者の直接的な関係を明らかにしたのは、今回が初めてです。また、T細胞受容体からの抗原認識シグナルが、T細胞受容体を含むミクロクラスターによって制御されているのと同様に、補助刺激受容体からのシグナルも、CD28を取り込んだミクロクラスターによって起こることが明らかとなりました。これらの結果は、「ミクロクラスター」が、これまで考えられてきたようなT細胞の活性化の開始だけでなく、活性化の維持も制御していることを示しています(図4)。

 これまで免疫細胞の活性化のメカニズムは、多くの異なる手法で研究されてきましたが、今回の研究は、活性化の現場を1つずつの分子の動きを観察することで、分子の離合集散を明らかにし、免疫応答の開始と維持のメカニズムを解明した、画期的な研究成果といえます。  


3.今後の期待 
 T細胞受容体の補助刺激分子には、CD28のほか、ポジティブ、ネガティブに働く受容体が複数存在します。それらは単独では機能できませんが、T細胞の活性化を制御するだけでなく、T細胞を抑制性T細胞へ分化させるのか、あるいは活性化T細胞へ分化させるのか、といった細胞の運命決定までも左右する重要な分子です。あいにく、これらのシグナル伝達機構は、単純なこれまでの生化学的解析からはよくわかっていませんでした。研究グループの成果は、これら補助刺激分子を「ミクロクラスター」という視点で捉え、複雑な補助刺激分子のシグナル伝達系解明への可能性を示唆しています。

 CD28はT細胞の活性化に不可欠であり、CD28シグナルを増減させることによって、T細胞の活性化を調節することが可能です。より強い免疫反応が必要とされるがん治療などの場合は、免疫応答を増強させる方向に、またそれとは逆に、過剰な免疫反応が原因になっている移植拒絶や自己免疫疾患などの場合は、抑制する方向に応用されてきています。抑制性T細胞を活性化させる目的で、スーパーアゴニスト抗CD28抗体※6のリウマチ患者に対する投与が、英国において行われました。しかし、本来、抑制性T細胞だけ反応させるはずの抗体が、T細胞全体に及び、サイトカイン放出症候群と多臓器不全という重篤な副作用を誘引し、治験は第1相試験で中止になりました。このことは、CD28のシグナル伝達経路をしっかり解明してから臨床応用をすべきであったことを物語っています。この点からも、CD28のシグナル伝達経路を明確にする基礎実験の積み重ねが必要です。今回、分子レベルの観察によって明らかとなった「ミクロクラスター」によるT細胞制御のメカニズムは、喘息やアトピー性皮膚炎などのアレルギー疾患、リウマチなどの自己免疫疾患への新しい治療法、移植医療に対する免疫抑制剤、またがん治療に対する免疫賦活剤の新しい開発法への可能性を示しており、安全で効果的な免疫治療の進歩につながると期待されます。  



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メディネット、レギュラトリーT細胞の免疫抑制解除が期待されるモノクローナル抗体を取得
メディネット、Tregに対するモノクローナル抗体を取得


 メディネットは、かねてより行なってまいりました「レギュラトリーT細胞を標的とした免疫抑制解除法の確立」に係る研究において、レギュラトリーT細胞(以下、Treg)の免疫抑制解除が期待されるモノクローナル抗体を取得いたしました。

 メディネットは、コア事業である免疫細胞療法総合支援サービスを通じてT細胞や樹状細胞といった免疫細胞の機能を活用した細胞治療技術を医療機関に提供する一方で、がん免疫療法の進歩に向けて基礎研究を行っております。その一つとして、がんの局所における免疫抑制状態の解除を目指した研究を進めており、特に免疫細胞の働きを抑制する調節型免疫細胞の一種であるTregを標的とした免疫抑制解除法の確立については、平成17年9月から平成20年3月まで独立行政法人科学技術振興機構(JST)の革新技術開発研究事業にも採択され、研究を推進してまいりました。

 がん病巣にはがんの影響による免疫抑制状態が存在し、この問題の解決はがん免疫療法の大きな改善につながります。免疫抑制状態に関与しているTregは、主に自己免疫疾患等に関係するnaturally occurring Tregと、腫瘍免疫に関係するinduced Treg(以下、iTreg)の2種類に大きく分類されます。メディネットは、これまでの実験・研究を通じて、ヒトiTreg特異的と思われる細胞表面分子を同定し、それに対するモノクローナル抗体を取得することができました。ヒトiTregに対するモノクローナル抗体の取得は世界でも初のことであります。

 これまでの研究を通じ、本モノクロナール抗体が、前駆細胞からiTregへの分化を阻害することによって免疫抑制の成立を阻害することが確認されております。また、本モノクロナール抗体を用いて末梢血中に存在しているiTregをリンパ球の集団から除去すると、リンパ球の増殖、サイトカイン生産及びがん細胞障害活性等が亢進することも確認されています。
 これらのことから、今般取得したモノクローナル抗体を用いることで、免疫療法の効果を高める新たな治療法の開発が期待されます。

 今後、メディネットは、この抗体を基にヒト化抗体を取得し、がん治療薬や末梢血リンパ球からiTregを除去するデバイス、試薬等の開発ならびに、それらと免疫細胞治療技術等との組み合わせによる次世代免疫細胞療法の確立を目指し、早期の実用化に向けた研究開発を推進してまいります。

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「がんワクチン」実用化前進、がんセンターが臨床試験へ
国立がんセンター中央病院(東京都中央区)が、治療の難しいすい臓がん、胆道がん患者を対象に「がんワクチン」の臨床試験に着手することが1日わかった。

 自らの免疫機能を高め、がん細胞を退治する、がんワクチンは、副作用の少ない第4の治療法として国内の大学で臨床試験が行われているが、実用化は足踏みしている。がん治療・研究の拠点である同センターが臨床試験に乗り出すことで、実用化に向けて前進すると期待される。

 臨床試験は、病状が進行し、手術が適さないすい臓、胆道のがん患者十数人を予定。どちらも早期発見が難しいがんだ。

 ワクチンには、正常細胞にはなく、がん細胞の表面にある「WT1」というたんぱくのかけら(ペプチド)を利用。体内に入ると、がん細胞だけを直接攻撃する免疫細胞(キラーT細胞)を増やす作用がある。年内にも臨床試験を始める予定で、2週に1回ずつ2か月間、両肩や腹部など6か所に注射。抗がん剤も投与する。

11月1日15時52分配信 読売新聞


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免疫のブレーキ外す がんに新治療法の可能性も
リンパ球の一種で、さまざまな免疫反応を抑制する「制御性T細
胞」の目印となる特有のタンパク質を、坂口志文(さかぐち・しも
ん)京都大教授(免疫学)らが見つけた。このリンパ球を減らす抗
体を特定、がんを攻撃する免疫力が強まる可能性があるとしている。
研究結果を米科学誌イミュニティーに6日、発表した。

 新たながん治療法につながる可能性があるが、現在はマウス実験
の段階で、坂口教授は「人に応用できるかどうかが、今後の課題
だ」と話している。

 制御性T細胞は、アレルギーなどの過剰な免疫反応を抑制する一
方、有益な免疫反応も抑えている。

 坂口教授らは、マウスの研究で、制御性T細胞に「4型葉酸受容
体(FR4)」というタンパク質があり、それに対する抗体と反応
することを見つけた。マウスの細胞を使った実験では、抗体によっ
て制御性T細胞は4分の1に減少した。

 がんのモデルマウスにこの抗体を投与すると生存率が上昇。制御
性T細胞が減ってがんへの免疫が強まったと考えられるという。
[共同通信]

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免疫反応抑えるリンパ球の分離に成功 京大
免疫反応を抑える働きを持つリンパ球「制御性T細胞」を、他のリンパ球から分離することに京都大再生医科学研究所の山口智之助教と坂口志文教授らがマウスの実験で成功した。過剰な免疫反応で起きるリウマチなど自己免疫病の治療や臓器移植後の拒絶反応の抑制、がんの免疫療法などへの応用につながるという。米専門誌イミュニティ電子版に6日発表した。

 免疫機構の司令塔といわれるリンパ球の一種、T細胞の多くは免疫応答を強める「活性化T細胞」だが、約1割が過剰な免疫反応を抑える制御性T細胞で占められている。両者を分離できれば免疫疾患の新たな治療法の開発などが期待できるが、これまで両者をうまく見分ける手段がなかった。

 今回、グループはビタミンである葉酸を取り込む受容体の一つが制御性T細胞に表面上に特異的に見られることを発見。これを目安に制御性T細胞を分離することができた。さらにマウスに分離した細胞を加えたり、この受容体が機能できなくする抗体を注射したりして、皮膚移植後の拒絶反応を弱めたり、がんに対する免疫を強めたりできることも確かめた。

 坂口教授は「これまでの免疫抑制剤や抗がん剤は、T細胞全体の量を増減させるものだった。制御性T細胞を調節できるようになれば、がんに対する免疫を高める治療や、臓器移植後の拒絶を抑える治療など免疫のブレーキとアクセルのバランスをとる新しい治療法の開発につながる」と話している。

2007年07月06日 asahi.com

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タカラバイオ、三重大学医学部と「がん免疫再建療法」の臨床研究開発を共同で開始
レトロネクチン(R)によるリンパ球の拡大培養法を用いた
「がん免疫再建療法」の臨床研究開発を、三重大学医学部と共同で開始


 タカラバイオ株式会社(社長:加藤郁之進)と国立大学法人三重大学大学院医学系研究科 遺伝子・免疫細胞治療学講座 珠玖洋教授のグループは、すでに食道がんを対象としたTCR遺伝子治療の研究開発をおこなっていますが、今回、骨髄腫、食道がん、頭頚部がん、卵巣がん等の難治性のがんを対象として、当社が開発したレトロネクチン(R)によるリンパ球の拡大培養法を用いた「がん免疫再建療法」の臨床研究を行うための共同開発契約を、平成19年5月14日付けで締結しました。

◆レトロネクチン(R)を用いた拡大培養法
 当社は、リンパ球の拡大培養時にレトロネクチン(R)を用いると効率よくリンパ球の拡大培養(細胞を増やす)を行うことができるだけでなく、その増殖した細胞中には未分化な細胞であるナイーブT細胞の特徴(CD45RA+CCR7+)を備えた細胞が多く含まれていることを既に確認し、第65回日本癌学会学術総会(2006年)などで発表しています。このナイーブT細胞は、リンパ節で教育を受け、がん細胞を特異的に破壊する能力をもった細胞傷害性Tリンパ球(CTL)に分化し、長期間その機能を維持することが期待されます。当社と珠玖教授らとは、この技術の臨床への応用に向けた「がん免疫再建療法」の臨床研究を進めていくことに合意しました。

◆がん免疫再建療法について
 米国の国立がん研究所(NCI)のローゼンバーグ博士を中心としたグループは、がんの細胞免疫療法を行う際に、がん患者に予め抗がん剤などの投与によってがん患者のリンパ球を枯渇(Lymphodepletion)させておいてから、患者自身の予め拡大培養されたリンパ球を体内に戻したほうが、優れた治療成績が得られることを報告しています。一方、NCIグループは免疫機能の低下したがん患者から採取した少量のリンパ球を増殖させる際に、抗CD3抗体と呼ばれるタンパク質の刺激によってリンパ球を活性化しています。当社は当社が開発したレトロネクチン(R)刺激によって、さらに高いがん細胞破壊能力をもったリンパ球を増やすことを発見しています。

 がん細胞免疫療法を適用する前に、細胞毒性の強い抗がん剤を投与してがん患者のがん組織の縮小と患者のリンパ球をも傷害させる治療法は、直感的には無理があるように思われがちですが、がん患者の免疫系にはがん組織を逆に守ろうとする調節型のリンパ球(Regulatory T細胞)などが存在し、活性化した新リンパ球の働きを妨害することなどが知られています。
 期待される治療効果のひとつは、抗がん剤の投与によってがん細胞が破壊され、それらがマクロファージや樹状細胞などの抗原提示細胞に提供され、がん抗原が多く提示された状態となっていることが予想されるため、CTLが誘導されやすい環境となっていると考えられます。すなわち、抗がん剤投与後に、レトロネクチン(R)により拡大培養した細胞集団を投与することは、がん細胞特異的なCTLの体内での誘導を期待するという観点において理想的な状態と考えられ、レトロネクチン(R)により拡大培養したナイーブT様細胞の特徴を生かした抗腫瘍効果が期待されます。

 つまり、「がん免疫再建療法」とは、がん患者のリンパ球系を一旦破壊しておき、活性化されたがん細胞攻撃能力を持った新しい免疫細胞系を再び体内に戻しがん免疫を再建する治療法です。レトロネクチン(R)は、この新しい細胞系のナイーブ細胞の存在比率を上げることによってがん細胞攻撃能力を強めます。なお、このような組み合わせで、ヒトに対するがん免疫療法の臨床研究の試みは世界で初めてです。


*当資料取り扱い上の注意点
 資料中の当社の現在の計画、見通し、戦略、確信などのうち、歴史的事実でないものは、将来の業績に関する見通しであり、これらは現時点において入手可能な情報から得られた当社経営陣の判断に基づくものですが、重大なリスクや不確実性を含んでいる情報から得られた多くの仮定および考えに基づきなされたものであります。実際の業績は、さまざまな要素によりこれら予測とは大きく異なる結果となり得ることをご承知おきください。実際の業績に影響を与える要素には、経済情勢、特に消費動向、為替レートの変動、法律・行政制度の変化、競合会社の価格・製品戦略による圧力、当社の既存製品および新製品の販売力の低下、生産中断、当社の知的所有権に対する侵害、急速な技術革新、重大な訴訟における不利な判決等がありますが、業績に影響を与える要素はこれらに限定されるものではありません。


<参考資料>

【語句説明】

●レトロネクチン(R)
 レトロネクチン(R)は、ヒトフィブロネクチンと呼ばれる分子を改良した組換えタンパク質です。当社はレトロネクチン(R)に関する日本を含む世界各国における物質特許を保有しています。標的細胞とレトロウイルスの両者に対して特異的相互作用を持つことにより、シャーレに固定化されたレトロネクチン(R)上で、レトロウイルスと標的細胞が密接に接触し、遺伝子導入効率が上がると考えられています。このようなレトロネクチン法によって、従来技術では困難であった、造血幹細胞等の血球系細胞へのレトロウイルスベクターによる高効率遺伝子導入が可能となりました。レトロネクチン法は、いまやレトロウイルスによる遺伝子治療の臨床研究のスタンダードとなっています。また、当社ではレトロネクチン(R)の新たな機能として、リンパ球の拡大培養効果も発見しています。

●ナイーブT細胞
 特異的な抗原により刺激を受け活性化されたことがないT細胞で、血液中を循環し、2次リンパ組織において抗原提示細胞により抗原の提示を受け、CTLやヘルパーT細胞などに分化します。体外で活性化され増殖した細胞集団中にあるナイーブT細胞と同様の細胞マーカーを持つ細胞は、一度活性化されているため、ナイーブT様細胞としています。

●細胞傷害性T細胞(CTL:Cytotoxic T Lymphocyte)
 ウイルス感染細胞やがん細胞など特定の抗原を細胞表面にもつ細胞を殺傷するT細胞です。CD8分子を持つT細胞が主です。

●抗原提示細胞
 特異的な免疫応答を誘導する抗原とMHC分子の複合体を細胞表面上に提示して、T細胞を抗原特異的に活性化することができる細胞。樹状細胞はもっとも強力な抗原提示細胞と考えられています。

●がん抗原
 がん細胞において発現している抗原タンパク。その一部(がん抗原ペプチド)はがん細胞の表面にMHCクラスIとともに発現していることがあります。がん抗原特異的なCTLはこのがん抗原ペプチドを認識しがん細胞を殺傷すると考えられています。

●TCR遺伝子治療
 T細胞受容体(TCR)は、T細胞が抗原を認識する受容体です。TCR遺伝子治療は、がん患者からリンパ球を採取し、がん抗原を認識するTCRの遺伝子を導入後、この遺伝子導入されたリンパ球を大量に培養してがん患者に戻す治療法です。

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タンパク2種類が免疫調節 京都大、がん治療に応用も
アレルギーなどの過剰な免疫反応だけでなく、がんへの攻撃など
有益な免疫反応も抑えるリンパ球の一種、制御性T細胞の働きは、
2種類のタンパク質の相互作用で調節されていることを突き止めた
と、京都大再生医科学研究所の坂口志文(さかぐち・しもん)教授
と小野昌弘(おの・まさひろ)研究員(免疫学)が英科学誌ネイチ
ャーに22日、発表。免疫を強めたり弱めたりすることで、効果的
ながん治療や臓器移植後の免疫抑制につながる可能性があるとして
いる。

 2種類のタンパク質は、制御性T細胞だけにできるFoxp3と
AML1。

 坂口教授らは、ヒトやマウスの制御性T細胞で実験。AML1の
量を減らすと、制御性T細胞の働きが弱まった。2種類のタンパク
質は結合して制御性T細胞の機能を調節していることが判明した。

 小野研究員は「アレルギー発症の仕組み解明にもつながるのでは
ないか」と話している。[共同通信]

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森林浴に免疫向上効果
 日本医科大と独立行政法人森林総合研究所は23日、森林浴に免疫機能を向上させ、一定期間維持する効果があることを実証したと発表した。都市部の観光旅行に比べ、がん抑制などの機能があるナチュラル・キラー(NK)細胞の働きが活性化されるという。
 同大の李卿講師らは、35~56歳の男性11人を対象に、昨年5月には名古屋市などの観光地を巡る旅行を、同9月には長野県上松町で森林浴を行う旅行を、いずれも2泊3日の日程で実施。旅行前後に参加者から採血し、それぞれ人工的に加えたがん細胞を、血液中のNK細胞が減らす割合を調べた。
 その結果、観光旅行では旅行の前後でがん細胞を減らす割合に変化は見られなかったが、森林浴では、がん細胞を殺す割合が、旅行から1日後は43%、2日後は56%、一週間後は45%それぞれ上昇。30日後も旅行前に比べ23%高かった。李卿講師は「森林浴によるリラックス効果がNK細胞の働きを活性化し、免疫機能を高めたのではないか」と話している。

3月23日17時3分配信 時事通信

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免疫抑制細胞の仕組み解明=がん治療などに応用期待
 免疫細胞の活動をコントロールする「制御性T細胞」の仕組みを京都大再生医科学研究所の坂口志文教授(免疫学)らの研究グループが解明した。2つのたんぱく質が結合することで免疫を抑制する。22日、英科学誌ネイチャー電子版に発表した。
 制御性T細胞は、アレルギーなどの過剰な自己免疫を抑制する一方、腫瘍(しゅよう)に対する免疫反応も抑えてしまう。そのため、同細胞の働きを操作できれば、がんや自己免疫疾患などの新たな治療法につながるとみられている。 

3月22日3時31分配信 時事通信

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